万安没有真才实干，身居高位，却万事推脱，热衷结交宦官。万贵妃宠冠后宫，万安献殷勤，自称子侄。万贵妃曾经对自己无门阀家族而羞愧，听到万安的巴结十分高兴。万贵妃的弟弟锦衣卫指挥万通，遂以同族身份多次走访万安之家。万通的妻子王氏，她的母亲从博兴来，王氏对母亲说：“原来家贫时，曾把妹妹送给别人做妾，现在她在哪？”她母亲说：“好像是四川万编修家。”万通心疑是万安，访问之下，果然是万安的妾，从此两家妇人经常往来。万通的妻子落籍在禁宫内，可以随便出入，万安因此得以详知宫中动静，更加巩固了自己的地位。

侍郎邢让、祭酒陈鉴与万安是同年进士，互不相容。成化七年（1471年）三月，万安便制造狱案，把两人除名了。

成化九年（1473年）五月，万安升为礼部尚书。

成化十二年（1476年）二月，改任户部尚书。

成化十三年（1477年），加封为太子少保，不久升任文渊阁大学士，继商辂为内阁首辅。

成化十四年（1478年）二月，明孝宗出阁，万安升为吏部尚书、谨身殿大学士。十月，加封为太子太保。当时彭时已死，商辂因忤逆汪直而离去，在内阁的有刘珝、刘吉。而万安作为内阁首辅，与南方人结成朋党，刘珝与尚书尹旻、王越又以北方人为党羽，互相倾轧。但刘珝疏浅而万安深鸷，所以刘珝终不能胜过万安。

成化十八年（1482年）三月 ，汪直受明宪宗的宠爱衰落，言官请撤销西厂，明宪宗不许。万安再次上奏请求解散西厂，明宪宗同意了万安的建议，这件事得到朝廷内外的称赞。十二月，《文华大训》编成，万安升为太子太傅、华盖殿大学士。

成化二十二年（1486年）十月，万安进升为少傅兼太子太师。

成化二十三年（1487年）七月，再进少师。

成化年间，朝政多有失误，四方经常有灾害报来。明宪宗崇信道教，封金阙、玉阙真君为上帝，派万安在灵济宫祭祀他们。而李孜省、邓常恩刚得任用，万安通过彭时的族弟彭华，勾结道士李孜省、邓常恩，借以排除异己。于是刘珝、王恕、马文升、秦纮、耿裕等大臣相继被逐出，而彭华便由詹事升为吏部侍郎，进入内阁。朝臣没有人敢与万安牴牾。

明孝宗继位，万安起草登基诏书，禁止言官借风闻之事挟私情，中外人士哗然。御史汤鼐到内阁去问，万安从容说道：“这是里面的意思。”汤鼐即把万安的话上奏明孝宗，说万安压制阻塞言路，还把过错归咎于君主，没有人臣之礼。于是庶吉士邹智、御史文贵、姜洪等人纷纷上书论列万安的罪状。在此之前，有歙县人倪进贤，粗知书，但没有品行，对万安阿谀奉承，每天跟他讲房中术。万安很喜欢他，让他去考试，得了进士，被授予庶吉士，任御史。

当初，孝穆皇太后之死，内廷纷纷暗指是万贵妃做的手脚。孝宗即位后，鱼台县丞徐顼上书揭发这件事。廷臣建议逮捕审问曾经出入禁宫的万氏的亲戚等人。万安惊恐不知所为，说：“我已久不与万氏往来了。”而刘吉先已与万氏联姻，这时也自危。他的党羽尹直还在内阁，他们共同草拟圣旨压下了这一建议。孝宗仁厚，也放过他们不问，万安、刘吉得以无事。

有一天，明孝宗在宫中得到一小盒奏疏，发现里面都是论房中术的，末尾署名是“臣安进”。皇上命太监怀恩拿着它到内阁，说：“这是大臣所应该做的吗？”万安羞愧流汗，伏在地上，无法出声。到大臣们弹劾他的奏章呈入后，明孝宗又命怀恩对着万安读。万安多次跪下乞求哀悯，没有离去之意。怀恩上前摘下他的牙牌说：“你可以出去了。”万安这才慌着找马归到家中，请求退休离去。当时他已七十多岁了，路上还在望三台星，希望能得复用。

弘治二年三月十一日（1489年4月11日），万安去世，享年七十二岁，明孝宗为其辍朝一日，赠太师、左柱国，谥号文康。

万安担任内阁首辅期间，主要有以下举措：

成化十七年（1481年），汪直之宠日衰，直至其两年后被贬居南京。汪直落败前后，在万安的组织与领导下，南人集团趁机展开了对北人集团的反击，王越、刘诩、尹旻等数位重要成员在三年之内相继败退，面对政敌的攻击几无抵抗之力，使南人集团之势力也由此达至其在成化朝的顶峰。

成化十八年（1482年），万安决心上疏弹劾汪直，请罢西厂。在上疏之前，万安曾邀请刘诩共署，但刘诩疑心万安此举别有所图，恐于己不利，遂未署名。万安之疏呈上之后立刻便被宪宗采纳，当年三月，西厂再次被罢。

成化二十二年（1486年），万安和礼部尚书周洪谟徇乡情将南、北卷各减2名，移至中卷内。

成化十九年（1483年），云南边疆动乱，引起了守臣的恐慌，南总兵官沐琮将此情况紧急上奏。明廷中央对于处理孟密扰乱边疆之事基本存在两种意见：一种是以兵部尚书张鹏为代表，主张对孟密采取用兵，通过武力方式解决孟密问题，以恢复到原有状态；另一种是以阁臣万安为代表，主张对孟密抚谕的策略，通过派遣官员进入夷区，以调停孟密同木邦的争执。

万安因接受了孟密的宝石之贿，为孟密辩护，赞成在当地开设安抚因而在廷议中极力陈言用兵之弊，得到明宪宗的支持，于是派遣右副都御史程宗同译者苏铨前往孟密勘察夷情。苏铨了解滇西边疆地区百夷各部的基本情况，会讲当地语言。苏铨受思柄贿赂，又经万安指示，将偏袒孟密之意透露给程宗。明王朝的抚谕之策，实际仍然是对孟密采取姑息纵容的策略。曩罕弄以宝石结交万安取得成功，这为孟密的进一步发展起到了重要的作用。

明宪宗朱见深：①卿职居辅导，历事有年。（《明宪宗实录》引）②卿才识老成，朕所倚毗。（《明宪宗实录》引）

刘健等：安状貌魁岸，仪观甚伟，自未苐时，人皆知为伟器。及官翰林，受知宪朝，在内阁者几二十年，恩礼隆厚，而又当海内熙洽之余，其遭际可谓盛矣。顾其为人，外宽内深，恶人异巳。（《明孝宗实录》）

张志淳：夫猛宻之失，萌于毛胜，盛于钱能、王举，而成于万（安）、程（宗），终使再无以善其后。如此不识史书，其事可能不误否？（《南园漫录》）

张廷玉等：①长身魁颜，眉目如刻画，外宽而深中。（《明史》）②至万安、刘吉要结近幸，蒙耻固位。犹幸同列多贤，相与弥缝匡救，而秽迹昭彰，小人之归，何可掩哉！（《明史》）

成化七年（1471年）冬，彗星见于大田，侵犯太微。廷臣都说君臣隔绝，应时常召见大臣议政。大学士彭时、商辂力请明宪宗这样做。司礼监宦官于是约定明宪宗御殿之日召大臣应对，并且说：“君臣初见，感情可能不融洽，不要多言，姑待将来再说。”宦官将入内，又叮嘱了一遍。到召见时，彭时说天变可畏，明宪宗说：“我已知道了，卿等应当尽心而为。”彭时又说：“昨天御史有奏疏，请削减京官的俸薪。这样做武臣不免失望，请照旧为便。”明宪宗答应了。万安于是叩头欢呼万岁，便想出来。彭时、商辂不得已，都叩头而退。宦官戏笑朝臣说：“你们曾说不得皇上召见。这回见到了，只知道呼万岁吗？”一时传为笑谈，称为“万岁阁老”。明宪宗从此不再召见朝臣了。

后来尹直入阁，想请见明宪宗讨论事情。万安劝他说：“从前彭公请召对，一语不合，即叩头呼万岁，以此贻笑。现在我辈凡每事都尽言，由太监选择向明宪宗汇报，明宪宗无不应允，这胜过当面应对多了。”万安嬉笑不识大体，并且善于归过于人的做法，多像这样。

万安很畏惧自己的儿子万翼，而万翼常常辱称万安为“老官”（意即丈夫），有一次万翼盛气凌人，万安刚好从外归来，而万翼睡在床上不起来。万安退休后，把多年贪污贿赂所得的金钱分一半给了自己的爱妾，万翼知道后把父亲爱妾和金钱全部夺走了，万安因此而悲愤去世，因此万翼为当时士大夫所鄙视。

张廷玉等《明史·卷一百六十八·列传第五十六》