（一） 细胞毒药物

细胞毒药物引起的药源性肺疾病非常复杂，主要因为这种疾病病情较重，致死率高；其次，它的临床症状如发热和影像学改变与肺部感染性等其他疾病表现相似，临床不易鉴别。自从1961年首次报道马利兰引起肺纤维化后，细胞毒药物引起的肺部病变逐渐被重视，成为一个主要的药物副作用，尤其是对博来霉素、甲氨蝶呤和环磷酰胺来说尤为明显。在诊断细胞毒药物引起的肺疾病时应该从药物接触史、肺损伤的组织学证据和除外其他病因引起的肺伤害三个方面考虑。在除外诊断中首先应该考虑到细胞毒药物具有免疫抑制作用，所以患者容易合并各种机会性感染，其次还应该考虑到肺部原发疾病复发的可能。

虽然药源性肺疾病的终末期肺泡上皮细胞组织学病变相似，但是它的发病机制却可以是多种多样的。许多细胞毒药物引起的肺损伤临床表现大致相同，只不过起病缓急不同。在用药后几周或几年后出现体重降低、发热、干咳、呼吸困难，发热为间断性，无寒战；听诊双肺可闻及细小湿性罗音，无杵状指；随后影像学显示弥漫性间质性病变，有时伴有少量胸腔积液。但是这些临床表现均无特异性诊断意义。肺功能主要表现为弥散功能降低，而且可以在临床症状和影响学改变几天或几周之前出现。一些研究证明一句肺功能早期诊断药源性肺损伤，及时停药可以将飞不损害降至最低。

这类药物主要有马利兰、环磷酰胺、博来霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、卡氮芥、长春花碱、甲基苄肼、依托泊苷等。

（二） 抗菌药物

抗菌药物引起肺损害最主要的药物有呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶及其他。

1、呋喃妥因：呋喃妥因的肺部并发症的发生率小于1%，女性发生率高，但不能除外呋喃妥因应用于泌尿系感染的原因。分为急性反应和慢性反应，其中急性反应较多见，为常见的药物性肺损伤，慢性反应相对发生率低。其引起的肺损伤大约71%患者需住院治疗，但是死亡率只有1%，其中慢性反应者多见。

（1）急性反应 约占呋喃妥因副作用的43%，具体机制不明，多于用药后几小时或几天内发生，其中一半以上发生于既往应用呋喃妥因出现过非肺部并发症的患者。临床多表现为发热、呼吸困难，2/3患者出现咳嗽，1/3伴胸痛，严重时出现低氧血症，大部分患者可以闻及湿性罗音。实验室检查：1/3后出现白细胞增多症货嗜酸性粒细胞增多症。X线胸片显示肺泡病变、间质病变或二者兼而有之，多为单侧病变或双侧不对称病变，基底部多见，1/3患者合并胸腔积液，单侧多见。病理示肺组织内成纤维细胞增生，淋巴细胞、浆细胞浸润，有时肺泡内可见细胞脱落物质，嗜酸性粒细胞少见。治疗多采用停药和支持疗法，激素是否有效不能确定。

（2）慢性反应 较急性反应少见，多于用药后6个月至几年内发生，起病隐匿，多为干咳、呼吸困难，发热和嗜酸性粒细胞增多少见。X线胸片示双肺弥漫性间质病变；肺功能为限制性通气障碍；病理学示炎症细胞浸润和纤维化。患者的表现与特发性肺间质纤维化相似，只是有长期呋喃妥因用药史。各家报道对激素疗效不同，一般在停药后观察2-4月，如果无好转家用激素治疗。

另外，也有呋喃妥因引起的SLE病变报道，但是具体机制不明。

2.柳氮磺胺吡啶：主要用于炎症性肠病的治疗，一般于用药后1-8个月发病，共有两种反应：肺浸润阴影伴血嗜酸性粒细胞增高症和BOOP，临床以咳嗽、呼吸困难起病，约一半患者伴有发热。X线胸片包括上叶肺泡浸润影、弥漫性间质病变等各种浸润影，虽然一半患者血液中嗜酸性粒细胞增高，但是肺内无游走性阴影。一般于停药后1周至6个月好转，必要时可以给予激素治疗。另外，值得注意的是炎症性肠病本身也可以并发肺部疾病，包括气道炎症性疾病和各种间质性病变，需要鉴别诊断，不过这些疾病大多数激素治疗也是有效的。

3、其他抗菌药物 抗菌药物应用广泛，但是肺部并发症发生率非常低。一般表现为嗜酸性粒细胞肺炎。多粘菌素和氨基糖苷类药物如果到达一定血液浓度可以诱发呼吸肌无力，一般多发生于药物直接应用于腹膜腔或胸膜腔、肾功能衰竭患者或者在全麻时同时给予肌松剂的患者，此时给予毒扁豆碱病变可以恢复。

（三） 心血管药物

1. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI类药物广泛应用于心血管疾病，主要并发症是干咳，发生率5-20%，一般出现于用药后几周内，具体机制与体内慢反应物质、激肽和P物质的代谢有关，它们一般通过血管紧张素转换酶或相应的其它酶转化降解。虽然病变相对良性，但是因为患者不能耐受，仍然有一半的患者停止治疗。出现此种副作用时一般不再选用ACEI类其他药物，因为患者服用其他ACEI制剂大都也会出现咳嗽。停药后4天内症状可减轻，氯苯氯丁酸和色甘酸钠可以抑制ACEI类药物引起的干咳。

2. 胺碘酮 胺碘酮自1962年开始就应用于心律失常的治疗，其肺部副作用发生率约为4-6%，男性较多见。具体机制不明，可能与细胞内磷脂代谢异常有关。胺碘酮的全身副作用与药物血清浓度有关，但是肺毒性似乎与血清浓度无明显相关关系。患者隐匿起病，至少在用药1个月甚至几年内发病，干咳、呼吸困难，有时伴有低热，约10%患者出现胸痛，无杵状指；初期影像学改变较轻，病变不对称或仅局限于肺上叶，如果继续用药则会引起弥漫性肺泡或间质病变，胸膜受累少见。实验室检查无特殊性，白细胞正常或轻度升高，一般不伴有嗜酸性粒细胞增多，抗核抗体弱阳性或阴性；肺功能显示肺总量和弥散功能下降，但是有时患者心衰也可以引起相同改变，不能依据肺功能诊断；若在用药后出现肺功能和影像学同时改变应该考虑胺碘酮的副作用。患者除了弥漫性肺泡性病变和弥漫性间质病变外，还可以表现为过敏性肺炎、BOOP等其他病变。胺碘酮肺毒性引起的病死率高达10-20%，所以应该引起大家的重视。患者停药以及激素治疗疗效各家报道不一，一般停药后给予激素治疗要2-6个月甚至更长时间才会出现明显的临床好转，部分研究报道如果因为各种原因必须继续应用胺碘酮则联合激素治疗可以抑制肺部病变的进展。但是发生肺毒性以后，不论是否给予激素治疗，均有报道患者死于肺间质纤维化和呼吸衰竭。另有报道接受胺碘酮治疗的患者在术后可能发生ARDS，一般发生在术后18-72小时，可能与吸氧有关，病死率高。

3. β-肾上腺素能受体阻断剂 本类药物广泛应用于临床，但是支气管收缩的副作用严重限制了它的应用。β-肾上腺素能受体分为2种，β1-肾上腺素能受体主要分布在心脏，β2-肾上腺素能受体主要分布在呼吸道。β-肾上腺素能受体阻断剂主要肺部副作用是支气管痉挛，与药物的β-受体选择性和自身拟交感作用有关。支气管痉挛多发生在有基础阻塞性肺疾病患者，但是也有报道正常人和无症状哮喘患者也可发病。目前选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂的应用大大减少了支气管痉挛的发生率。另有个别报道β-肾上腺素能受体还可以诱发间质性肺炎。

4. 他卡尼和氟卡尼 应用他卡尼3周至几个月内可以出现急性间质性肺炎，停药或激素治疗疗效佳；也有氟卡尼引起ARDS和淋巴细胞性间质性肺炎的报道。

（四） 抗炎药物

抗炎药物分类类固醇类和非类固醇类，类固醇类常见肺部并发症是免疫抑制后引起的继发感染，其次是纵膈脂肪过多症，后者常合并出现Cushing面容、水牛背，X线胸片易误诊为纵隔淋巴结肿大和纵膈肿物，胸部CT可以帮助鉴别诊断。非类固醇类药物引起的主要肺损伤是激发哮喘发作、非心源性肺水肿、药物诱导性SLE和嗜酸性粒细胞肺炎等，下面简要介绍一下主要抗炎药物的肺毒性。

1. 阿司匹林 非类固醇抗炎药被广泛应用，其肺毒性发生率非常高。阿司匹林是应用最多的一种抗炎药物，它最大的肺毒性是哮喘，约5%的哮喘患者对阿司匹林敏感，应用时可能会引起致死性支气管痉挛，除此之外鼻炎、鼻息肉患者应用阿司匹林也易引起哮喘发作。具体机制尚不明确，可能与花生四烯酸代谢过程中环氧化酶被抑制，脂氧化酶产物白三烯类物质增多以及前列腺素失衡等因素有关。出哮喘外，患者常并发皮疹、胃肠道疾病等。阿司匹林的肺毒性与药物剂量无相关性，起病可快可慢，有的可以先有结膜刺激征，流涕、脸潮红，随之哮喘发作。另外，曾有报道描述长期用药水杨酸类药物可以引起伪脓毒血症综合征，临床表现为发热、白细胞增多、低血压和多器官功能衰竭，包括ARDS，这种情况多被误诊，高度怀疑时应检测血水杨酸浓度。

2. 金制剂 金制剂主要应用于各种疾病，尤其是风湿性关节炎病变。目前认为弥漫性肺间质纤维化不仅可以是风湿病本身引起，而且也可以是金制剂治疗副作用引起，二者需要鉴别。金制剂引起的肺间质纤维化大都在用药几周后起病，过程隐匿，表现为呼吸困难，伴或不伴发热，少数患者有嗜酸性粒细胞增多，一般不出现胸腔积液。除肺部病变外一般还出现皮炎、外周神经病变和蛋白尿等其他并发症。金制剂引起的肺间质纤维化大部分停药后病情缓解，部分需要激素治疗，但是风湿疾病引起的肺间质纤维化停药后不能缓解，只有给予激素治疗后部分缓解。

3. 青霉胺 青霉胺常见肺部副作用包括药物诱导性SLE、 细支气管炎和肺出血-肾炎综合征。青霉胺是引起药物诱导性SLE的常见药物之一，部分患者还可以出现高效价的抗核抗体。应用青霉胺的患者出现胸腔积液时尤其应该注意并发SLE的情况，如果胸腔积液的糖含量正常，基本可以排除风湿性疾病引起的胸腔积液的可能。青霉胺还可以引起闭塞性细支气管炎，常常被人们所忽视，并且激素治疗疗效差，病死率高。也有报道青霉胺可以引起Goodpasture综合征，常有弥漫性肺泡出血，病死率相当高，若早期发现应用血液透析、血浆置换和免疫抑制剂或许可以降低病死率。

（五） 中药导致的肺部疾病

中药可致多种药源性肺部疾病，其形成机制较为复杂，主要与过敏反应及毒副作用有关。同一种药物在不同的个体可引起不同的肺损害反应，同一临床表现也可由不同药物所致，各类临床表现之间可相互重叠。

呼吸道症状由轻到重主要表现为咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭。可引起呼吸道症状的中药有：青鱼胆、肉桂、两面针等可引起咳嗽；白果、苦杏仁、八角枫、闹羊花、曼陀罗、商陆、五味子、乌头类等可致呼吸困难；六神丸、小活络丸、半夏等中毒表现为声嘶、胸闷，呼吸困难；苍耳子、百部、山豆根、瓜蒂可致呼吸衰竭；马钱子、钩吻、藜芦、曼陀罗中毒时可影响延髓呼吸中枢引起呼吸困难至呼吸衰竭；五味子、罂粟壳、全蝎可引起呼吸抑制等。苦杏仁、桃仁、白果、亚麻子等含有氰苷，水解后释放氢氰酸，可抑制呼吸中枢兴奋产生止咳平喘效果，过量中毒引起呼吸中枢麻痹可致死。

服用乌龙散引起低热、轻咳、少痰、气促，胸片呈现广泛分布的粟粒状及条索状阴影。停药后症状缓解，肺内病灶吸收。乌龙散主要成分为小白花蛇、苦参、丹参、三七、延胡索、壁虎等。发生机制可能是由于小白花蛇、壁虎等异体动物蛋白刺激宿主免疫系统引起的变态反应。

口服万年青可发生过敏性肺炎；柴胡、甘草、麻黄、地龙、五味子、丹参注射液、复方丹参注射液、茵栀黄注射液、蓖麻子和外敷红花油，均可致哮喘等疾患。十全大补丸、杞菊地黄丸、桂枝茯苓丸、小柴胡汤也会引起肺部炎症。

到目前为止约有200多种药物具有肺毒性，在这里不能一一叙述，下面将药源性肺疾病大致分类后简要叙述一下。

（一）肺间质病变 主要包括肺间质纤维化、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、脱屑性间质肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、过敏性肺泡炎、肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多症和弥漫性肺钙化等。

(1)肺间质纤维化最常见，尤其多见于细胞毒药物，其临床表现与特发性肺间质纤维化非常相似。病人的主要症状是咳嗽和进行性呼吸困难。体格检查通常可闻及吸气末啰音，杵状指有时可以见到。

(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)与感染、结缔组织疾病和骨髓、器官移植等引起的BOOP 相似，临床上有咳嗽、呼吸困难、低热及血沉增快等。体格检查通常可闻及吸气末啰音。

(3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的临床表现与特发性肺间质纤维化相似，诊断主要依靠病理检查。

(4)过敏性肺炎常亚急性起病(几天)，临床表现为咳嗽、发烧、呼吸困难，同时还伴有全身乏力、肌肉酸痛和关节疼痛等。约40%的病人可有不同程度的外周血嗜酸性粒细胞增多。

(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多，本症临床特点为亚急性或逐渐起病，有气短、咳嗽、伴或不伴有发热及皮疹，周围血中嗜酸性粒细胞增多，肺泡中嗜酸性粒细胞及巨噬细胞浸润，其临床表现类似Loeffler 综合征。许多药物可引起肺浸润伴肺嗜酸性粒细胞增多，β-内酰胺类、磺胺类、青霉素类、氟喹喏酮类、四环素类、大环内酯类抗生素、呋喃妥因、甲氨蝶呤、对氨基水杨酸、丙卡巴肼、异烟肼、氯磺丙脲、阿司匹林、呋喃唑酮、色甘酸钠、液状石蜡等。

(6)弥漫性肺钙化：到目前为止已有长期大剂量使用钙盐或维生素D 导致肺部弥漫性钙化的报道。

（二）红斑狼疮样改变 目前引起药物性SLE的药物多达40余种，但是常引起抗核抗体效价升高的药物只有5种，即肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、乙内酰脲类和青霉胺。药物性红斑狼疮和系统性红斑狼疮大致相同，多在用药后几个月甚至几年内起病，表现为多关节疼痛、乏力、发热、皮肤和肺部病变。患者虽然抗核抗体可为阳性，但是抗双链DNA抗体为阴性，补体可以正常或异常，1/3Coombs试验阳性，胸腔积液中的糖含量正常或至少与血糖水平相一致。患者停药后多自愈，部分患者可以应用激素缩短病程，部分因故不能停药的患者，可以选择最小剂量联合激素继续应用。其他引起药物性SLE的药物包括胺碘酮、卡马西平、甲基多巴、口服避孕药、洋地黄、金制剂、青霉素、保泰松、链霉素、四环素、灰黄霉素、磺胺类、噻嗪类等等。

（三）肺水肿 非心源性肺水肿多为急性起病，于用药后几个小时内出现呼吸困难和低氧血症，胸片提示双肺弥漫性浸润性病变，但是心脏大小正常，药物性肺水肿预后一般比较好，停药和对症治疗后病情多能缓解。可以引起肺水肿的药物很多，如乙酰水杨酸、二性霉素B、丝裂霉素等。

（四）气道疾病 最常见的气道疾病是支气管痉挛，可伴或不伴有喉头水肿，其机制尚不清楚，可能与过敏反应、药物直接刺激和药理反应等多种因素有关。引起支气管痉挛的药物有很多种，一般有基础肺疾病如哮喘、肺气肿的患者易发，甚至治疗哮喘的药物如倍氯米松、异丙肾上腺素也可以加重哮喘病情。青霉素、免疫球蛋白和碘油等通过过敏反应可引起支气管痉挛，而吸入色甘酸钠和多黏菌素B 多为直接刺激引起。其他大多数药物如β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非皮质激素类抗炎药、前列腺素E2 以及阿司匹林等则通过体内药理作用，导致支气管平滑肌收缩所致。至于某些抗肿瘤药物和抗生素为何能引起支气管痉挛，目前尚不清楚。气道疾病另一常见症状是咳嗽， 能引起单纯咳嗽的药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂、白介素-2、甲氨蝶呤、链激酶和激素。其作用机制尚不清楚，可能与血管紧张素、慢反应物质、P 物质及花生四烯酸等代谢有关。

（五）胸膜病变 药物性胸膜反应常见，但是胸腔积液一般为中等量以下，大量胸腔积液罕见，部分患者出现胸腔积液同药物性SLE有关。除可以引起药物性SLE的多种药物外，常见的引起胸腔积液的药物还有溴麦角隐亭、二甲麦角新碱、白介素-2、甲基苄肼、普萘洛尔、甲氨蝶呤、苯妥英钠和呋喃妥因等。

（六）肺部机会性感染 免疫抑制剂、细胞毒药物、抗生素长期应用后，可能出现继发性肺部感染。

（七）肺血管病变 药物性肺血管病变多为肺动脉高压、肺栓塞和肺血管炎。肺血管炎临床表现为发热、体重下降、关节、肌肉疼痛甚至肺出血、胃肠道出血及肾功能衰竭等，常见药物为青霉素、四环素、阿奇霉素、呋喃妥因、磺胺类和非甾体类抗炎药、细胞毒药物马利兰、瘤可宁等等；引起肺动脉高压的常见药物是口服避孕药、环孢菌素、丝裂霉素、白介素-2和普萘洛尔等，引起肺栓塞的药物有皮质激素、雌性激素、普鲁卡因酰胺、口服避孕药等。

（八）肺内肉芽肿病变 肺肉芽肿样反应 药物可作为异物刺激引起肺组织反应，也可作为有机物抗原引起机体过敏反应。如油剂吸入肺内可引起脂质性肺炎；液状石蜡吸入肺部，可发生局限性肉芽肿。支气管造影时，碘油有时也可引起肺部肉芽肿形成，甚至发展为肺间质纤维化。此外胺碘酮、博来霉素、卡马西平、苯妥英钠、长春碱、米诺霉素等还可引起肺部多发结节样改变。

（九）其他肺部病变 其他药物性肺疾病还有肺出血、纵隔病变、肺部神经肌肉病变等，不再一一叙述。

药源性肺病的诊断比较困难，原因是其肺部改变为非特异性，又缺少特异性检查手段，有些辅助检查如免疫学检查、组织学检查和肺功能检查虽可有一定帮助，但无特异性，另外由于受到病人和医院条件的限制，并非所有病人都能进行上述检查。诊断最重要的是要有对药源性肺病的警惕性和可靠详细的用药史，因此临床医师应对各种药物的药理作用，适应证，剂量，给药途径和副作用等有所了解。若在用药过程中，一旦发现不良反应，应结合临床经过，作全面深入的分析，排除肺部其他疾病，作出正确的诊断。可疑病例及时停药后症状消失有助于诊断，但晚期病例的组织学变化常呈不可逆性，故停药后症状持续并不能排除药源性肺病的可能。

实验室检查：红斑狼疮样改变绝大多数患者抗核抗体为阳性。但抗dsDNA 阴性。血清补体测定可以正常也可以不正常。Coombs 实验约1/3 阳性。甲氨蝶呤有约17%和40%的病人可分别有皮疹和外周血嗜酸性粒细胞增高。胺碘酮约1/3 的病人可表现为急性起病，化验检查可有白细胞增高和血沉增快，但血嗜酸性粒细胞增多并不多见。

其他辅助检查：

1.肺间质改变

(1)肺间质纤维化胸部X 线检查：可发现双下肺网状及结节状密度增高阴影，病变严重时可累及双侧全肺，少数病例胸部平片可以正常。肺功能检查可呈不同程度的限制性通气功能障碍和弥散功能降低。肺组织病理检查可见非典型Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、肺泡炎或肺间质炎症以及不同程度的肺间质纤维化。

(2)闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)胸部X 线检查可发现双肺多发性斑片状浸润影。肺功能检查即可呈限制性通气功能障碍也可呈阻塞性通气功能障碍。皮质激素治疗反应良好。

(3)脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)的诊断主要依靠病理检查。

(4)过敏性肺炎胸部X 线可见腺泡结节样浸润且病变多位于双肺外周。肺功能检测呈不同程度的限制性通气功能障碍和低氧血症。肺活检可见肺泡腔内有多形核白细胞或嗜酸性粒细胞及单核细胞浸润。肺间质纤维化则较为少见。

(5)肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多胸部X 线片表现为斑片状肺浸润，常呈游走性。

2.肺水肿 胸部X 线呈弥漫性腺泡结节样浸润性改变而心脏大小形态正常。肺活检可见肺水肿但很少有炎症反应。

作为临床医师尤其是呼吸科医师，当遇到不能解释的肺部病变时一定不要忘记考虑药物性肺疾病。药物性肺疾病诊断较困难，一般没有明确的诊断标准，但是对于可疑药物一般不提倡试验性再次给药，因为危险性太大。此外，临床医师在应用药物时一定要熟悉药物的药理作用，严格掌握用药的适应症、剂量和疗程并且充分了解患者病情，尽量避免药物副作用的发生，当用药过程中出现新的病变时，一定要警惕药物性并发症的发生，及时诊断、及时停药，必要时给予对症治疗，将并发症的损害降到最低。

药源性肺病最主要的治疗是停药，一般停药后可以自行缓解，必要时可给予糖皮质激素治疗。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1 mg/kg 给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。

除糖皮质激素外，一些动物实验发现很多化合物可能对化疗药物导致的肺损伤具有保护作用。

氨磷汀（amifostine）是一种有机硫化磷酸化合物，在组织中，被碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065，能清除组织中的自由基，所以氨磷汀能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等药物的毒性。

己酮可可碱（pentoxifylline）通过抗肿瘤坏死因子a（TNFa）抑制小鼠试验性博来霉素诱导的肺毒性。

吡非尼酮（pirfenidone）是一种新型抗纤维化药物，在博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型中，其可减少肺功能的下降和胶原沉积的标志物羟脯氨酸的积累，作用机制与其减轻炎症反应、减少转化生长因子（TGFβ-1）的表达有关。延迟使用吡非尼酮亦有一定保护肺脏、阻止肺纤维化形成的作用。

松弛素（relaxin）是一种细胞因子，可在体外抑制TGFβ诱导的Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达，抑制小鼠博来霉素诱导的纤维胶原积累和肺透明膜形成。应用博来霉素前，服用红霉素能减少肺内中性粒细胞数量，下调中性粒细胞介导的弹性蛋白酶含量。

此外，血管紧张素Ⅱ受体激动剂和伊马替尼在动物试验中亦有一定的抗纤维化作用，这些化合物的作用还有待进一步研究。