2006年，被任命为台湾“中央研究院”院长。

2006年至2019年，任美国斯克利普斯研究所化学教授。

2010年，连任台湾“中央研究院”院长。

2016年至2019年，任台湾“中央研究院”基因体中心特聘研究员。

2019年，任美国斯克利普斯研究所化学系Scripps Family讲座教授，兼任台湾“中央研究院”基因体中心特聘研究员。

翁启惠的研究工作主要着重于化学生物及新药研发。从了解致病基因的功能及机制去设计并合成小分子及醣蛋白来进一步研究其与标的物的作用，进而研发出新的检测方法及新药。研究重点放在了解醣分子在细胞表面所扮演的角色、醣蛋白合成方法的发展、醣晶片的设计与应用、酵素抑制剂及疫苗的设计与合成。

翁启惠在生物有机化学及醣分子科学有原创性的贡献，他是世界首位成功以酵素技术大量合成复杂多醣物（多醣及醣胜肽）的科学家，他所发明的“程式化一锅式反应”是第一个自动化合成多醣体的化学方法，也是唯一可大量而快速合成寡醣的方法，使得寡糖化学合成成为可能，这在生物学与医学研究上有重要的贡献。

截至2014年3月，翁启惠总共发表超过700篇的学术研究论文，出版4本关于酵素有机合成及生物化学方面的参考书。

代表性著作

Shie, J.-J., Liu, Y.-C., Lee, Y.-M., Lim, C., Fang, J.-M., Wong, C.-H., “An azido-BODIPY probe for glycosylation: initiation of strong fluorescence upon triazole formation”, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 9953-9961.

Lin, C.-W. et al., “A common glycan structure on immunoglobulin G for enhancement of effector functions”, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2015, 112, 10611-10616.

Krasnova, L. and Wong, C.-H., “Understanding the chemistry and biology of glycosylation with glycan synthesis”, Annual Review of Biochemistry, 2016, 85, 599-630.

Kizuka, Y. et al., “High sensitivity and low toxicity fucose probe for glycan imaging and biomarker discovery”, Cell Chem. Biol., 2016, 23, 782-792.

Huang, Y.-W. et al., “Residues comprising the enhanced aromatic sequon influence protein N-glycosylation efficiency”, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12947-12955.

Tseng, T.-H. et al., “Substrate preference and interplay of fucosyltransferase 8 and N-acetylglucosaminyltransferases”, J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9431-9434.

Liu, C.-P. Shivatare, V. S., Wu, C.-Y., Wong, C.-H., “Glycoengineering of antibody (Herceptin) through yeast expression and in vitro enzymatic glycosylation”, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2018, 115, 720-725.

Wu, W.-S., Cheng, W.-C., Cheng, T.-R., Wong, C.-H., “Affinity-based screen for inhibitors of bacterial transglycosylase”, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2752-2755.

Shivatare, V. S. et al., “Unprecedented role of hybrid N-glycans as ligands for HIV-1 broadly neutralizing antibodies”, J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5202-5210.

Lo, P.-W., Shie, J.-J., Chen, C.-H., Wu, C.-Y., Hsu, T.-L., Wong, C.-H., “O-GlcNAcylation regulates the stability and enzymatic activity of the histone methyltransferase EZH2”, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2018, 115, 7302-7307.

Dey, S. and Wong, C.-H., “Programmable one-pot synthesis of heparin pentasaccharides enabling access to regiodefined sulfate derivatives”, Chem. Sci., 2018, 9, 6685-6691.

Cheng, C.-W. et al., “Hierarchical and programmable one-pot synthesis of oligosaccharides”, Nature Commun., 2018, 9, 5202.

Krasnova, L. and Wong, C.-H., “Oligosaccharide synthesis and translational innovation”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3735-54.

Chuang, P.-K. et al., “Functional study and signaling pathway of globo-series glycosphingolipids and β1,3-galactosyltransferase V (β3GalT5) in breast cancer”, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2019, 116, 3518-23.

Tseng, Y.-C. et al., “Egg-based influenza split virus vaccine with monoglycosylation induces cross-strain protection against influenza virus infections”, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 2019, 116, 4200-05.

Lo, H.-J. et al., “Synthesis of sialidase-resistant oligosaccharide and antibody glycoform containing α2,6-linked 3Fax-Neu5Ac”, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6484-6488.

截至2007年，翁启惠指导过的学生及博士后研究人员已超过三百位，他们大部分在研究机构、生技制药公司及政府部门服务。

翁启惠认为，兴趣决定一切，没有兴趣、热诚，就没有动力，保持好奇探索是钻研学术的驱动力，缺点是学术圈内人不太关心社会面临的问题。因此，他呼吁学术圈在争取学术自由之余，也要有社会责任，所有研究经费都来自纳税人，需让知识普及公开，回馈社会。研究创新持续加速进行，但学术机构必须更有弹性修正学程，让学生具备投入新兴产业所需的知识与技能，以面对新挑战，研拟新机制，使创新研究得以转译成为有价值的产品。

翁启惠曾与企业界、学术界共同发表《人才宣言》，呼吁社会关注人才失衡的问题，强调教育必须与台湾发展契合，建议教育体系要多加强培育“独立思考和表达能力”的人才，方能让台湾人才素质有效的向上提升。

2012年12月，翁启惠在中国科学院生物物理研究所作了一场关于糖生物学在癌症和肺结核方面研究的学术报告。

2013年10月，翁启惠应邀为台湾师范大学作了题为《一个科学家的社会关怀》的通识讲座，盼学生不只拥有学术素养，也培养人文情怀，关注台湾社会。

翁启惠曾任美国国家科学院化学科技研究委员会董事（2000年至2004年）、德国马斯普朗克研究院咨询委员（2000年至2008年）以及Tetrahedron Publications主席（2006年至2008年）。

翁启惠曾任生物有机与药物化学期刊（Bioorganic & Medicinal Chemistry）主编，以及美国化学学会期刊（ Journal of American Chemical Society）、ChemBiochem、Advanced Synthesis and Catalysis、Current Opinion in Chemical Biology、Chemistry-AnAsian Journal等期刊的编辑顾问。

翁启惠对很复杂的多醣体和醣蛋白的合成，有非常多原创性的贡献。（沃尔夫奖委员会评）

翁启惠教授以增进人类健康为职志，以开创性的研究成果，赢得全球性荣誉。他的研究团队的成果，有助于研发更安全、更有效的生物医药物质，对增进人类健康有重大意义。（香港城市大学评）

翁启惠是合成多醣化合物的最重要科学家，也是醣生物学的主要贡献者之一。（哈佛大学教授George Whitesides评）

翁启惠在台湾“中央研究院”院长任内涉嫌于2011年至2012年收受台湾浩鼎生技股份有限公司董事长张念慈贿赂，协助该公司取得“中央研究院”新一代酵素合成寡糖技术。案件在2016年曝光后，翁启惠辞去“中央研究院”院长职务。他也成为“中央研究院”史上首位被告涉贿的院长。

2018年12月28日，士林地方法院审理后，认为检方无法证明翁启惠和张念慈犯罪，判决两人无罪。

2019年1月21日，士林地方检察署决定不上诉，翁启惠无罪定案。