1928年考入北平清华大学经济系。毕业后在清华大学研究院肄业。1933年5月参加中国社会科学联盟北平分盟，同年下半年任清华大学“社联”书记。同时担任《清华周刊》主编，宣传进步思想。1934年6月加入中国共产党。并任中共清华大学支部负责人。1934年11月任中共北平市工作委员会宣传部长。不久，因党组织遭受破坏离开北平。1935年3月由于叛徒出卖被捕入狱。同年夏，因当局无确证被保释.出狱后，与党组织失去了联系。任太原绥靖公署秘书及军政训练班主任。利用秘书身份作掩护，给党做了不少有益的工作。1936年在山西新军任太原军政训练班指导员及民政训练团政治部副主任。1937年七七事变后，他参与了创建山西青年抗敌决死队的工作，先后任一总队和一纵队政治主任、副纵队长。积极动员青年抗日，扩大了抗日武装。不久决死纵队转移到上党地区建立抗日根据地，他对决死纵队里面顽固反共势力进行了坚决的斗争，保护和壮大了革命力量，多次配合八路军粉碎了敌人的围攻。1938年9月调任太岳行署主任,中共太岳区区党委常委。1949年5月，牛佩琮任河南省人民政府副主席，1952年7月任中南大区财经委员会副主任。1954年10月调任国务院第五办公室（即后来的财贸办公室）副主任，1955年4月兼任全国人民代表大会常务委员会办公厅副主任,国务院财贸小组副组长,。在国务院工作期间，他认真研究党的路线、方针、政策、协助李先念副总理处理财贸战线的日常工作，为国家财贸事业的发展倾注了全部心血。“文化大革命”期间，牛佩琮被诬陷为“叛徒”，遭到残酷迫害和长期监禁，身心受到严重摧残。“文化大革命”结束后，他的冤案得到了纠正.