1.耳鸣常为首发症状，且较显着；

2.轻、中度听力下降；

3.停药后，耳鸣和听力下降均为可逆性；

4.前庭不受影响；

用水杨酸盐诱导所建立的耳鸣动物模型是最常用的、有效的探讨耳鸣产生机制的方法。现将水杨酸盐对听觉电生理、内耳形态学的影响及其可能作用的部位和机制进行综述。

对耳蜗复合动作电位的影响-定剂量水杨酸盐可引起CAP阈值升高。将含10mM水杨酸钠的人工外淋巴液灌注于豚鼠鼓阶，发现2－24kHZ CAP阈值平均快速增加44dB，灌注后7Zll左右阈值升高最大，灌注后30nnd右/AP阈值可恢复10－25dB；研究同时发现水杨酸盐引起CAP阈值升高的作用有剂量依赖性，用含SinM与ZmM水杨酸钠的人工外淋巴液灌注后CAP阈值平均升高分别为44 dB与17 dB。

水杨酸盐类药物中毒多为-次用量过大或长期大量应用所致。外用水杨酸油膏或粉类于皮肤大面积破损处，可经皮肤吸收中毒。在有脱水，肝、肾功能不全，低凝血酶原血症的病人更易发生严重毒性反应。水杨酸盐类可以透过胎盘屏障，孕妇服用过量，常致胎儿或新生儿中毒。

小儿摄入阿司匹林或水杨酸钠等治疗量的2～4倍可以出现中毒症状。阿司匹林的最小致死量为0.3～0.4g/kg。水杨酸钠的最小致死量约为0.15g/kg，小儿内服冬绿油的致死量约为4ml。

口服水杨酸盐类药物后，很快由胃及小肠上部吸收。2h后，血浆内浓度达到高峰。水杨酸盐主要由肾脏排泄，肾功能正常者内服后，几分钟即可见于尿中，24h约可排出中毒量的-半;如尿为碱性(pH7.5以上)，则排泄加快3倍，6h就可把血中水杨酸盐下降-半。

中毒后引起的病理生理变化主要有以下几个方面：

1.呼吸性碱中毒高浓度的水杨酸盐刺激呼吸中枢，发生呼气过度，结果大量CO2在呼气中排出，引致呼吸性碱中毒(血液pH上升)，多见于5岁以上病儿。

2.代谢性酸中毒随着上述中枢性病理生理变化，由于呼吸性碱中毒的存在，发生肾脏代偿，结果使钾、钠随尿大量排出;同时由于呕吐、失水、失钠，以及水杨酸盐对脱氢酶和氨基转移酶的抑制，阻断三羧循环，使碳水化合物代谢紊乱，终致血酮等上升，形成代谢性酸中毒。特别在婴儿时期，第2阶段的病理生理过程发展甚快，使酸中毒成为主要表现。

3.周围循环衰竭中毒剂量的水杨酸盐可直接作用于血管平滑肌，使周围血管扩张，血压下降;并可使血管运动中枢麻痹，导致周围循环衰竭。

4.出血倾向全血减少水杨酸盐能抑制肝脏合成凝血酶原，阿司匹林还影响血小板功能。如ATP的形成等，均为发生出血倾向的因素。阿司匹林为弱酸性物质，对胃黏膜有刺激作用，长期内服可诱发胃肠道溃疡病和慢性出血，还可由于骨髓造血功能受到抑制，引起严重贫血，甚至发生全血减少。

5.肾脏损害水杨酸盐中毒并可引起。肾脏损害，重症可以发生肾小管坏死，导致急性肾功能衰竭。长期大剂量应用可引起肾乳头、肾小管坏死，肾变性及萎缩等改变。

6.肝炎、脑病及过敏反应阿司匹林可引起肝炎、脑病及过敏反应等。

在急性中毒时，其病理生理变化则以1、2两项为主。

多见症状为恶心、呕吐、腹痛、头痛、头晕、嗜睡、深长呼吸、耳鸣、耳聋及视觉障碍，开始面色潮红，以后皮肤苍白，口唇发绀，体温低于正常。病儿可有多汗、高热、脱水、呼吸性碱中毒或代谢性酸中毒等有关症状，并可出现血尿、蛋白尿、尿毒症等;或致转氨酶增高和黄疸;或发生鼻出血、视网膜出血、呕血、血便以及身体其他部位出血，甚至脑脊液也带黄色。由于水杨酸盐能迅速透过胎盘并在新生儿血浆中浓度高于孕妇血浆浓度，故临产孕妇服用阿司匹林后可致新生儿出血。重症中毒病儿并可出现谵妄、幻觉、精神错乱，肌肉震颤，甚至发生惊厥、昏迷、休克、肺水肿及呼吸衰竭。对本品过敏的小儿可因用小量阿司匹林引起哮喘、咯血、呕血、皮疹、表皮坏死、紫癜、水肿，或发生声门水肿和喉头痉挛。

水杨酸盐类制剂及其相关化合物对不同细菌的影响是多样的,甚至是相反的。-方面它可以抑制细菌的生长,减少细菌毒力因子的产生,起到抗菌的作用,并提高细菌对某些抗菌药的敏感性;另-方面它也可以诱导多种细菌产生对某些抗菌药的耐药性,从而降低抗菌药的抗菌活性。

1.对细菌毒力因子及细菌生长的影响

细菌毒力因子与细菌在宿主体内感染致病相关。-般而言,细菌毒力因子包括细菌的菌毛,鞭毛,荚膜多糖,黏液,生物被膜等,与细菌的黏附,获取铁,躲避宿主的免疫机制等有关。水杨酸盐类可以减少细菌毒力因子的产生。

菌毛对大肠杆菌黏附于上皮细胞表面至关重要,生长在水杨酸盐类中的大肠杆菌的菌毛合成减少,服用水杨酸盐类也许可以防治某些有菌毛的大肠杆菌感染。水杨酸盐类还可以防止大肠杆菌黏着在硅胶导管上,使用水杨酸盐类涂层的导管或许可以防止医源性大肠杆菌感染。有荚膜的肺炎克雷伯杆菌在水杨酸盐类的作用下,荚膜多糖合成减少,失去荚膜的肺炎克雷伯杆菌抵御宿主防御机制的能力下降-。水杨酸盐类可使铜绿假单胞菌和表皮葡萄球菌用以构成生物膜的细胞外多糖合成减少。生物膜形成异常可以防止这些细菌黏附于隐形眼镜及其他医用器械上。生物膜可以产生细胞外黏液,黏液中含有多糖,磷壁酸和蛋白等。表皮葡萄球菌的黏液相关蛋白和磷壁酸合成受到水杨酸盐类的抑制,使用水杨酸盐类涂层隐形眼镜及医用器械可以防治这些微生物的感染。

细菌的趋化性是通过调节鞭毛的旋转实现的。当鞭毛逆时针旋转时,细菌沿着线形的轨道泳动;顺时针旋转时,细菌呈翻转运动。水杨酸盐可以延长大肠杆菌的翻转运动,最终使大肠杆菌移离水杨酸盐类,并可以剂量依赖性地抑制大肠杆菌的群游。同时,水杨酸盐类还可以通过抑制构成鞭毛的单体——鞭毛素的生成来抑制大肠杆菌的产生。也有人推测,水杨酸盐类抑制大肠杆菌鞭毛的合成和运动是由于其减少组装鞭毛所必需的种外膜蛋白OmpF的合成来实现的。此外,生长在水杨酸盐中,普通变形菌和米氏变形菌的泳动,雷氏普罗威登斯菌,斯氏普罗威登斯菌和葱头假单胞菌的运动都不同程度地下降,这种作用是可逆的并呈剂量依赖性。

对有些细菌来说鞭毛是其重要的毒力因子。例如,有鞘的鞭毛是幽门螺杆菌介导感染宿生的毒力因子之-。碱式水杨酸铋剂在感染部位可部分转化为水杨酸盐,曾用以治疗幽门螺杆菌的感染。这种药物清除幽门螺杆菌感染或许部分由于水杨酸盐类可以减少幽门螺杆菌的活力。植物产生的水杨酸盐类除了活化自身系统获得性抗性传导途径外,或许也降低了有鞭毛的植物病原菌如葱头假单胞菌的运动,从而降低这些病原微生物的致病能力。

近年有研究发现,在体外培养的条件下,水杨酸钠,阿司匹林,吲哚美辛及选择性环氧化酶2抑制剂SC-236不但呈剂量依赖地抑制幽门螺杆菌的生长,并且在较大剂量时具有杀菌活性。进-步的研究还显示,阿司匹林及相关化合物可以剂量依赖地降低尿素酶和空泡毒素活性,从而降低幽门螺杆菌的致病性。

细菌获取铁对于细菌的存活至关重要,某些细菌,如葱头假单胞菌,铜绿假单胞菌及结核分支杆菌能够产生某些能与铁结合的物质,从而保证这些细菌在低铁的情况下存活。研究表明,水杨酸盐类可参与铜绿假单胞菌螯铁蛋白的合成,从而有利于细菌的存活。

2.对细菌产生多重抗菌药耐药性的影响

生长在水杨酸盐类中的-些细菌对抗菌药的耐药性提高。通常,细菌对抗菌药耐药性的产生-方面来源于外源基因的获得,另-方面源自自身染色体基因的突变。在多数情况下,水杨酸盐类诱导的细菌的耐药性是由于改变细菌膜蛋白合成,从而减少药物在细菌内的聚集所致。

水杨酸盐类使革兰阴性大肠杆菌对氨苄西林,头孢菌素类,氟喹诺酮类,四环素,氯霉素,萘啶酸等多种抗菌药的耐药性提高。这可能是由于水杨酸盐类可促进大肠杆菌多抗菌药耐药基因(mar)的转录,继而引起MarA蛋白表达的增多,诱导具有多药物外流泵功能的蛋白(TolC和AcrAB)的表达增加,减少与抗菌药被动扩散进入细菌相关的外膜蛋白OmpF合成,从而使抗菌药在细菌胞内的聚集减少。

水杨酸盐还可提高其他革兰阴性菌对抗菌药的耐药性。研究表明,水杨酸盐类提高鼠伤寒沙门杆菌对氯霉素,依诺沙星的耐药性,其机制与水杨酸盐类诱导鼠伤寒沙门杆菌的mar调节子有关。肺炎克雷伯杆菌在水杨酸盐类的影响下,对B-内酰胺类,克林霉素,四环素,诺氟沙星等的耐药性提高,这可能是水杨酸盐类提高-种与MarA有同源性的RamA的表达,从而引起2种孔蛋白(porinA和pofinB)合成减少,并最终影响到抗菌药在细菌体内的聚集。生长在水杨酸盐类中的铜绿假单胞菌表现出对B内酰胺类,苯氨脲及喹诺酮类耐药性提高,研究发现这种耐药性的提高与该菌外膜上具有外流泵功能的外膜蛋白OprN表达量增加有关,同时与细菌外膜上可能具有孔蛋白作用的OprD和OprJ水平下降相关。葱头假单胞菌在水杨酸盐类的作用下,对氯霉素,环丙沙星,甲氧苄啶耐药水平提高,其外膜上39.68ku(40kDa)的OpcS蛋白表达下降,而这种外膜蛋白可能是葱头假单胞菌外膜上-种抗菌药选择性通透的孔蛋白,与抗菌药进入细菌外膜有关。水杨酸盐类可以使鲍曼不动杆菌由亚胺培南(敏感株转变为耐药株,同时发现经水杨酸盐类处理后的耐药菌株缺乏-种28.77ku(29kDa)外膜蛋白的表达。水杨酸盐类还可以使弗罗因德枸橼酸杆菌不同菌株对头孢菌素的通透性有4～2O倍的下降,可能与该菌44.64ku(45kDa)的外膜蛋白表达下降有关;研究还发现,水杨酸盐类可以降低弗罗因德枸橼酸杆菌的B内酰胺酶活性,从而提高该菌对头孢菌素的耐药性。此外,黏质沙雷菌在水杨酸盐类的作用下,其外膜上的OmpC增加,OmpF下降。水杨酸盐类还可使结核分支杆菌的耗氧增加及产生多重抗菌药耐药。基因芯片研究发现,水杨酸盐类可以诱导结核分支杆菌外膜孑L蛋白及外流泵基因的表达。水杨酸盐类还可以下调细菌与RNA,蛋白质及ATP合成相关的基因,从而关闭转录,翻译及能量的产生。

曾有文献报道,对于孔蛋白缺乏的革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌,黏质沙雷菌和普通变形菌,水杨酸盐或乙酰水杨酸盐不改变环丙沙星或美洛西林的最低抑菌浓度。对于革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌,水杨酸盐类能使其对氟喹诺酮类,夫西地酸的耐药性增加。水杨酸盐类可以增加对夫西地酸敏感的金黄色葡萄球菌转变为耐药株的频率,也可以使耐药菌株的耐药水平上升。同样,水杨酸盐类还可以使对氟喹诺酮类敏感的金黄色葡萄球菌转变为耐药株的频率增加。这种引起金黄色葡萄球菌对夫西地酸和氟喹诺酮类耐药性提高的突变位于金黄色葡萄球菌染色体不相关的位点上,而与多药外流泵NorA无关。

3.对某些细菌对抗菌药敏感性的影响

水杨酸盐类在治疗某些细菌感染中可能对抗菌药起到辅助作用,例如:水杨酸盐类可以使氨基糖苷类抗菌药对大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌抗菌活性增强,这是由于水杨酸盐类进入细菌后解离,提高了细菌外膜膜电位,从而增加了细菌外膜对药物的通透性,有利于药物进入细菌内。在应用阿米卡星治疗肺炎克雷伯杆菌感染的鼠模型中,同时应用水杨酸盐类可使其疗效增加。同样,在金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎的兔模型实验中,合并应用阿司匹林可提高万古霉素的疗效。生长在水杨酸中的金黄色葡萄球菌,对氟喹诺酮类抗菌药及夫西地酸的耐药性降低。在加入水杨酸盐类或同类化合物布洛芬时,抗真菌药氟康唑对白色念珠菌的体外抗菌活性增强。甲硝唑,阿莫西林和克拉霉素是临床上用以根除幽门螺杆菌的-线治疗用药。近来有研究发现,阿司匹林,吲哚美辛及SC-236可以降低这3种抗菌药对幽门螺杆菌的体外MIC,从而提高幽门螺杆菌对这3种抗菌药的敏感性,甚至使耐药菌株转变为敏感菌株。